人類基因組計劃已完成二十年 DNA何時實現“隨手測”

　　【深瞳工作室出品】

　　采 寫：本報記者 張佳星

　　策 劃：劉 莉 李 坤

　　2003年，人類基因組測序計劃完成，至今已有20年。當年的“大工程”花費38億美元，而20年后的今天，基因組測序成本已下跌8個“0”，降至不到100美元。

　　降價讓很多事情成為可能——

　　中國工程院院士詹啟敏說，我們認識腫瘤的時候不僅僅是用肝胰肺腎來區分，還可以把腫瘤細胞變異的DNA分子當作腫瘤“ID”。通過對腫瘤細胞進行測序深入了解腫瘤，可破解“ID”對應的密碼，開發出對應療法，實現“精準打擊”。

　　中國科學院院士楊煥明說，現在成本降低后，很多以前舍不得測的基因組類別現在都能測序了，比如疾病基因組、藥物基因組等。基因“解碼”能夠提高對疾病特別是腫瘤的理解，助力早期診斷和個性化治療，讓一些疾病的發病率進一步降低，治愈率進一步提高。

　　人類基因組計劃在解碼“生命天書”的同時，也讓基因組測序技術駛向了廣闊的應用藍海。但很多人會問，基因組測序大幅降價了，為什么還不能實現“隨手測”？秋冬季呼吸道疾病高發，如果咳嗽發熱的人能“隨手測”出感染了哪種病原體不就能更快地對癥下藥嗎？

　　與曼哈頓原子彈計劃、阿波羅登月計劃并稱為二十世紀三大科學計劃的人類基因組計劃給人類帶來了什么？測序技術什么時候可以像智能手機一樣隨手可用？科技日報記者就此采訪了多位專家。

以“1%”開了個好頭

　　“基因組測序技術現在有了，要用它做些什么？”2006年，國家“863”計劃(國家高技術研究發展計劃)在人民大會堂召開專家組會議，時任“863”計劃“功能基因組與蛋白質組”重大項目首席科學家的楊煥明剛一坐下，就問坐在身邊的863計劃生物醫藥領域專家組組長詹啟敏。

　　兩人不謀而合：應該立刻在我國開展腫瘤基因組學的研究。

　　這次簡短的談話，不僅讓基因組學和醫學兩大領域實現跨界融合，也成為我國進行腫瘤基因組學研究的起點。

　　“我們倆先形成了一個初步的研究框架，然后與科技部溝通。得到相關部門的理解和支持后，我國開啟了人類腫瘤基因組項目。”詹啟敏回憶道。

　　幾乎同一時間，美國國家癌癥研究所和美國國家人類基因組研究所開啟了癌癥基因組圖譜計劃。

　　“大家都希望能讓基因測序這一新技術盡快造福人類。”詹啟敏說，無論是國際上還是我國都在第一時間以腫瘤為切入點開展“基建式”的解碼分析研究。

　　由于起步早、進展好，中國后來成功加入國際癌癥基因組聯盟，并在該聯盟中發揮了重要作用。

　　能夠在基因組學研究領域始終保持不落人后，得益于我國二十多年前對人類基因組計劃的積極參與——

　　歷時13年的人類基因組計劃，在多年籌備后終于在1990年正式啟動，隨后美國、英國、法國、德國、日本等相繼加入，計劃用1美元破譯1對堿基(組成人類遺傳序列“密碼”的最小單元，可理解為一個數字或字母)的投入，測定組成人類基因組的30億個堿基對序列。

　　1997年，由中國遺傳學會青年委員會組織的青年遺傳學工作者討論會在張家界召開，楊煥明、汪建、于軍等科學家倡議中國也加入其中。這一工作隨后得到中國科學院和國家南、北方基因組中心同行的支持。1999年7月，中國向人類基因組計劃提出申請。

　　1999年9月1日，楊煥明在第五次人類基因組測序戰略會議上表示，中國有能力在2000年4月完成1%的任務，并遞交了已經完成的人類基因組序列的70萬個堿基對測序結果，讓與會者相信中國有能力參與和完成申領的任務。

　　最終，中國得到完成人類3號染色體短臂上一個約30Mb區域的測序任務。該區域約占人類整個基因組的1%。

　　“首先需要人，人到哪里去找？”談起中國參與人類基因組計劃的籌備階段，楊煥明記憶猶新，基因測序是個技術活，還不是光出力就行。時間很緊張，好不容易湊齊了一百多人，1個月的訓練時間又把僅有6個月的任務完成期用去一段，時間愈發捉襟見肘。

　　一張發黃的照片記錄了當時的測序場景。黑板上滿是測算數據，演算紙一摞一摞占滿了不大的辦公室。“拿到正式批準后，團隊只有6個月的時間，怎么辦？”楊煥明說，團隊對參加國際大項目的認識高度統一，也對學習一項新技術充滿熱情，加班加點、不眠不休是常有的事。

　　就這樣，在2000年的春夏之交，百余人耗時6個月，高質量地解碼了人類基因組序列的1%。

價格走向平民化

　　20年來，技術不斷迭代。

　　2023年，利用最新測序設備進行超過400人的全基因組測序耗時僅需2.5天。

　　測序技術已實現了自動化、智能化迭代。如今的測序場景已經完全沒有了20年前“黑板上討論、演算紙上驗證”的模樣。

　　一個六軸機械臂位于中心，不同的功能單元環繞著它，除此之外還有兩條四軸機械臂“助手”輔助“主臂”工作，進行基因測序。它們旋轉、停頓、放樣、配合分秒不差、毫厘不偏。控溫、指示、判讀，一切發生在毫秒之間。

　　最先進的基因測序流程已經幾乎完全由機器掌控。指甲蓋大小的芯片上，有成千上萬個小反應器組成測序單元。所有操作需要的速度和精度是人力難以企及的，全流程自動化串聯將人力的不確定性完全剔除。當年的任務如果放在今天，人力和耗時都將大幅下降。

　　20年來，基因測序價格的每一次“斷崖式”下降都成為引發關注的焦點。“人類基因組計劃完成過程中創新了很多方法和拼接算法。隨著效率不斷提高，那之后幾年，測序成本下降規律一直符合摩爾定律。”華大生命科學研究院院長徐訊說，但那時，給人體30億對堿基測序仍是“大工程”。因為很多技術還不普及，比如40年前的計算機，龐大而昂貴，普通人根本用不起。

　　2007年5月31日，DNA之父詹姆斯·沃森拿到了裝有他本人基因組圖譜數據的光盤。這是世界上第1份個人版基因組圖譜，花費了100萬美元，不及當年38億美元的萬分之三。

　　“一條由數十億堿基串起的‘鏈子’要進行測序，不可能整條鏈進行，需要斷裂成小片段測序后再拼接起來。”徐訊說，測量一個人的基因組聽起來像測量一條序列，但其實要進行無數條序列的測序。這就是為什么一次能進行大量測量的高通量技術一“入場”就再次改變了成本下降的曲線。

　　2008年，以高通量技術為“底氣”，基因測序行業提出5000美元的成本目標。五年后的高通量測序更成熟、更高效，也實現了5000美元的目標。這是基因測序走向平民化的第一步。

　　“人們相信成本可以再降，信息化、自動化、智能化，以及生物信息處理效率相關的算力算法等都在演進。”徐訊說，測序技術越來越趨近普通人負擔得起的價格，一個人的基因組測序成本終于在2023年降至不到100美元。

　應用“富礦”正在開采

　　“人類基因組計劃之前，我們期待很多問題會隨著測序完成而解決，但現實表明問題不是單純基因組這一門技術就能解決。”詹啟敏坦言，基因組計劃已經不斷拓展，發展成為涵蓋轉錄組學、蛋白質組學、微生物組學等多個組學的生命組學研究。

　　“如果把人體比作計算機，可以認為底層系統相同，但程序選擇和進程不同。打開哪個App，運行哪段指令，都是有規律的，是什么樣的規律目前卻沒有答案。”徐訊說。

　　在基因組測序被證明可行之后，各種各樣的測序技術發展起來，解碼生命活動的各個層面，它們有著相同的經歷：從昂貴到普及、從單個到大批量……

　　如果說2003年完成的人類基因組測序掌握了一片葉子的主脈絡和共性輪廓，那么，單細胞測序的任務就是清楚展現每片葉子的高清脈絡。“能想象嗎？2010年的單細胞測序還需要拿吸管把細胞一個一個吸出來做測序。單細胞測序的成本大約是幾十萬元。”徐訊說。

　　為了增強我國在單細胞領域測序設備和配套試劑的自主研制能力，“十二五”期間科技部重點圍繞重大疾病基因組組學相關的技術與裝備進行任務部署，在單細胞操縱、測序與實時成像，生物信息和計算以及組學生物大數據開發與利用等方面進行頂層設計和布局。

　　“如今單細胞測序成本降至一毛錢，我們希望未來能夠到一分錢左右。”徐訊介紹，當前，全球科學家已經可以對心、肺甚至大腦等各類組織細胞進行高精度解析，中國科學家始終處于前列。

　　“在測序和分析的科研賽道上，中國一直處于第一梯隊。”詹啟敏說，無論是人類基因組、其他物種的基因組還是單細胞測序等其他測序領域，中國學者都為人類解析生命本源提供了大量開創性成果。

　　“我國高度重視生命組學技術的發展。”中國生物技術發展中心前沿技術處副處長田金強介紹，科技部圍繞功能基因組、蛋白質組等相關技術進行任務部署，組織科研力量圍繞涉及人體重要生理功能、早期胚胎發育、胃腸癌等相關基因組領域開展重點研究。

　　科研的部署讓不同組學縱橫交錯，為有關生命科學問題提供不同視角的解析和證據。“以腫瘤為例，隨著人們對腫瘤細胞認識的深入，人們越發意識到要將測序數據與其他方式得到的數據進行整合判斷。”詹啟敏說，利用人工智能等信息技術，從更多視角深入認識腫瘤和生命活動是未來方向。

　　在此基礎上，腫瘤治療方法正在變得精準而多元。以我國多發的食管鱗癌為例，基因測序能幫助患者找到適合的療法。“把食管鱗癌精準分成不同亞型后，癌癥患者可通過取樣測序分析，在鉑類藥物、細胞周期抑制劑、癌基因信號通路抑制劑、PD1(程序性死亡受體1)抗體等各類療法中找到適用的藥物。”詹啟敏說。

　　生命“解碼”愈高清，精準治療愈可行。基因治療、細胞治療、基因編輯技術等逐漸達到臨床要求，用于復雜難治型疾病的治療。基于核酸藥物、基因技術的新療法、新突破不斷推進。12月8日，美國食品藥品監督管理局批準首款CRISPR(基因編輯技術的一種)基因編輯療法用于治療鐮狀細胞病。

　　在我國，國家層面的支持也始終緊跟時代步伐。田金強介紹，2022年科技部啟動相關項目，主要圍繞“生命組學、基因操控、生物治療”等發展方向進行任務部署，生命組學聚焦組學大數據獲取、分析、交互等技術與裝備的研發，不斷提升研究的維度、精度和深度。

未來萬物皆可“測”

　　在學術領域，基因編輯技術、阿爾法折疊、腫瘤疫苗、基因靶向藥物……以人類基因組計劃為起點，生命科學領域誕生了一個又一個時代“新星”。

　　生活中，基因溯源、藥物敏感預測、本底基因護膚指南甚至為高空墜下的煙頭溯源等都是基因技術展露身手的場景。

　　我國在生命組學領域具備了一定研發的能力。田金強介紹說，基因測序儀實現了核心技術自主可控，在通量、質量、速度、性價比等方面與國際競爭對手并駕齊驅；基于高密度、大視場芯片及高通量測序的空間組學技術處于國際領先地位；蛋白質組研究一直走在世界前列；單細胞測序設備基本實現了國產化……

　　面向未來，人們對生物與信息技術的加速融合寄予厚望。“在三維成像、虛擬現實等技術的支撐下，或許將來可以親眼看到納米級生命大分子之間的相互作用。”詹啟敏說，超分辨可視化的前沿技術正在路上，獲得基因序列只是初步了解，如果能夠親眼看到自己一段一段基因的“動作”，甚至看到蛋白分子與它們的動態“交流”，將有利于形成更具象的認知。

　　新科技的浪潮奔涌而來。它們廣泛融合、碰撞創新，一日千里的發展勢頭推動著科技創新一路向前。“一些重要裝備的核心零部件和關鍵原料的研發和生產能力仍有待提高。”田金強坦言。

　　一切科技創新都是為了讓人們更好地享受基因技術帶來的健康紅利。下一個20年，基因技術會像信息技術、電力技術一樣普及嗎？

　　“盡管基因測序設備目前還是科研機構或醫院才用得起的設備，但技術的進步會以社會需求為驅動，我相信家用型的基因檢測終端應該很快會出來。這在技術上已經是可以實現的。”徐訊說。

　　有了家用基因測序儀，人們不僅可以及時地在秋冬季感染高峰時及時檢測傳染源，避免濫用抗生素，還可以做很多有趣的事情，比如認識郊野公園中的很多物種，測一測餐桌上的牛肉品種……

生命“解碼”在路上

　　普通人離基因技術越來越近，但對于人類基因組計劃的親歷者和繼承者們，仍有一個終極問題令他們魂牽夢縈。“生命的本源問題，至今沒有答案。”詹啟敏解釋說，同一個受精卵細胞為什么會發育成不同的組織細胞，基因表達的次序與時空存在一定的關系，但至今是個謎。

　　為了揭開謎底，時空組學技術近些年發展起來。“國際同行2018年發明相關的技術，我們也沒有落后。”徐訊介紹，華大基因創新地把噴墨打印技術應用于測序芯片上，實現了時空組學技術的高通量、高分辨率和大視場，并基于該技術成功繪制了全球首個小鼠胚胎發育時空圖譜，實現了對蠑螈大腦受損后恢復完整的這一過程中，基因表達的時間和空間變化的詳盡記錄等重要突破。

　　時空組學技術是不是人類解碼“生命天書”的最后一塊“拼圖”？這項技術在未來二十年將為人類生命健康帶來哪些突破性進展？我們將拭目以待。（科技日報）